Badanie przyczyn różnorodnej odpowiedzi na leczenie CAR-T
Na czym polega terapia CAR-T
Terapia CAR-T polega na modyfikacji limfocytów T pacjenta, w wyniku której zostają one wyposażone w specjalnie zaprojektowany receptor, tzw. chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR). Receptor ten pozwala na specyficzne wiązanie się z komórką nowotworową i jej eliminację przez limfocyt CAR-T. Liczne badania dowiodły skuteczności terapii CAR-T. Jej zastosowanie wiąże się z wysokimi odsetkami odpowiedzi całkowitej (np. do 54% w przypadku chłoniaka z dużych komórek B, do 93% w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B). Spośród pacjentów osiągających remisję choroby, długotrwała odpowiedź jest obserwowana u kilkudziesięciu procent. Warto podkreślić, że limfocyty CAR-T podawane są pacjentom w Klinice Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM od przeszło dwóch lat – zarówno w ramach programów lekowych, jak i niekomercyjnego badania klinicznego, w którym głównym badaczem jest prof. Grzegorz Basak, opiekun mojego projektu pn. „Identyfikacja i charakterystyka profili omicznych w surowicy pacjentów poddawanych terapii CAR-T anty-CD19”. Dzięki zaangażowaniu zespołu kliniki pacjenci otrzymują leczenie zgodnie z najwyższymi światowymi standardami.
Dlaczego ważne jest zbadanie mechanizmów różnorodnej odpowiedzi na leczenie CAR-T
Obecnie badania nad limfocytami CAR-T koncentrują się na kilku obszarach. Jednym z nich jest rozwój limfocytów CAR-T o ulepszonych konstruktach, w tym także allogenicznych (pobranych np. od zdrowego dawcy) lub „przejściowych” (opartych o mRNA), ich testowanie w badaniach przedklinicznych, a potem w klinice. Kolejny obszar dotyczy badań stricte klinicznych, w których ocenia się skuteczność terapii we wcześniejszych liniach leczenia, w kombinacji z innymi terapeutykami lub w nowych wskazaniach. Innym polem są badania podstawowe, w których skupia się na zrozumieniu m.in. mechanizmów i patofizjologii obserwowanych zdarzeń. Właśnie w tym obszarze koncentruje się nasze zainteresowanie. Wynika ono m.in. z faktu, że pomimo dużej skuteczności terapii CAR-T, wciąż stosunkowo wysoki odsetek pacjentów nie uzyskuje odpowiedzi na leczenie. Ponadto terapia CAR-T wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), neurotoksyczność oraz przetrwałe zaburzenia morfologii krwi. Do tej pory nie ustalono przyczyn stojących za różnorodnością odpowiedzi na leczenie oraz skłonnością pacjentów do zdarzeń niepożądanych.
Patogeneza powyższych zjawisk jest najprawdopodobniej bardzo złożona, a jej wyjaśnienie wymaga holistycznego podejścia, uwzględniającego procesy zachodzące na poziomie całego organizmu, jak i lokalnie. W organizmie człowieka w każdej chwili obecne są tysiące różnych białek oraz związków drobnocząsteczkowych (metabolitów), które biorą udział w procesach zachodzących na różnych poziomach organizmu. Ogół białek i metabolitów nazywa się odpowiednio proteomem i metabolomem, a badania nad nimi – proteomiką i metabolomiką (wspólnie zwanymi omiką). Rodzaj oraz poziom białek i metabolitów stanowi niejako odcisk palca, na podstawie którego można określić, jakie reakcje zachodzą w ustroju, jakie substancje produkowane są w nadmiarze, a jakich brakuje. Pozwala to na określenie podłoża molekularnego zjawisk obserwowanych w klinice oraz na zaprojektowanie celowanych interwencji terapeutycznych.
Jak będzie przebiegać badanie naukowców z WUM
Na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym posiadamy możliwości analizy omicznej w Laboratorium Medycyny Regeneracyjnej WUM kierowanym przez prof. Magdalenę Kucię, posiadającym doświadczenie w badaniach podstawowych z zakresu hematologii. W ramach tej współpracy wykonywana jest analiza omiczna próbek z wykorzystaniem spektrometrii mas. Uzyskane w ten sposób dane są analizowane za pomocą technik bioinformatycznych oraz powiązane z danymi klinicznymi. Do tej pory przeprowadziliśmy już pilotażowo walidację metodyki, podczas której wykryliśmy m.in. nadreprezentację elementów odpowiedzi nieswoistej układu immunologicznego u pacjentów rozwijających CRS. Warto podkreślić, że uzyskanie materiału do naszych badań jest procesem małoinwazyjnym dla pacjenta – polega na dodatkowym pobraniu niewielkiej ilości krwi. Materiał pobieramy w kilku punktach czasowych, przed i w trakcie terapii limfocytami CAR-T. Pozwala nam to na uchwycenie zmian w profilach proteomicznych i metabolomicznych zachodzących w czasie. Ponadto wykorzystanie łatwo dostępnego materiału zwiększa szanse na późniejszą aplikacyjność wyniku.
Podsumowując, obecnie brak jest ugruntowanej wiedzy na temat powiązań proteomu i metabolomu pacjenta z przebiegiem terapii CAR-T. Brak zrozumienia podstaw molekularnych wpływa na ograniczenie skuteczności terapii CAR-T. Celem naszego badania jest identyfikacja profili proteomicznych oraz metabolomicznych obecnych u pacjentów poddanych terapii CAR-T oraz powiązanie ich z odpowiedzią na leczenie oraz obecnością zdarzeń niepożądanych. Uzyskane w ten sposób informacje pozwolą na lepsze poznanie szczegółów patogenezy zdarzeń niepożądanych oraz scharakteryzowanie potencjalnych czynników prognostycznych odpowiedzi na leczenie terapią CAR-T. Mamy nadzieję, że w dalszej perspektywie uzyskane dane pozwolą na optymalizację opieki nad chorym poddanym terapii CAR-T.