Celowana terapia emiterami cząstek alfa do walki z nawrotem glejaków

Glejaki są pierwotnymi guzami mózgu o bardzo złym rokowaniu [1]. Pierwszy rok od rozpoznania przeżywa około 40% chorych, natomiast dwa lata - tylko 17% chorych. Ze względu na ich naciekający charakter i niejednorodność molekularną, średnia czasu przeżycia w tej grupie chorych wynosi 9-15 miesięcy, niezależnie od kompleksowego podejścia terapeutycznego, obejmującego leczenie chirurgiczne, radioterapię i chemioterapię [2]. Mimo stosowanych obecnie metod leczenia, w ciągu 6 miesięcy u 90% chorych obserwuje się nawrót choroby. W ostatnich dziesięcioleciach nie nastąpiła istotna poprawa w leczeniu tego schorzenia.

Celowana terapia emiterami cząstek alfa jest stosunkowo nową metodą terapeutyczną. Wysoki potencjał cytotoksyczny (zdolności do uszkadzania komórek) cząstek alfa w połączeniu z odpowiednimi nośnikami (przeciwciałami monoklonalnymi, peptydami lub nanocząstkami) daje nadzieję na leczenie nawet takich nowotworów, dla których klasyczne formy terapii nie były skuteczne.

Zakład Medycyny Nuklearnej UCK WUM (ZMN UCK WUM) od kilku lat prowadzi innowacyjne badania nad zastosowaniem celowanej terapii emiterami cząstek alfa do leczenia chorych, u których rozpoznano wznowę glejaka. 

Czym jest terapia celowana?

Termin „terapia celowana” (lub inaczej „leczenie spersonalizowane”) może być rozumiany jako „zapewnienie właściwemu choremu właściwej terapii we właściwym czasie”. Takie podejście stanowi alternatywę dla tradycyjnego postępowania terapeutycznego, które opiera się na uśrednionych efektach leczenia obserwowanych w typowej grupie chorych. Proponuje więc jeden algorytm leczenia dla wszystkich chorych z danym rozpoznaniem. 

Na czym polega metoda celowanej terapii emiterami cząstek alfa?

Metoda polega na podaniu bezpośrednio do guza lub do loży pooperacyjnej (miejsca po wycięciu guza) substancji P (ligand receptora neurokininy typu 1, NK-1) znakowanej izotopami Bi-213 oraz Ac-225 [3]. Opiera się na obserwacjach, z których wynika, że komórki glejaka (niezależnie od stopnia złośliwości) wykazują znacznie zwiększoną ekspresję układu receptorowego typu NK-1. [4]. Receptory NK-1 zidentyfikowano także w komórkach naczyń krwionośnych tego nowotworu. Oznacza to, że glejaki wraz z towarzyszącą siecią naczyń krwionośnych charakteryzują się występowaniem nadzwyczajnie dużej liczby receptorów NK-1. Dzięki temu mamy wiele potencjalnych miejsc łączenia się wybranego ligandu z komórkami nowotworowymi i ich otoczeniem. Ligandem dla receptorów typu NK-1 jest substancja P - peptyd zbudowany z łańcucha 10 aminokwasów (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-PheGly-Leu-Met, z amidacją na C-końcu). Dzięki małej masie cząsteczkowej (wynoszącej zaledwie 1,8 kDa) substancja P - po podaniu miejscowym - powinna swobodnie dyfundować w obrębie guza, łącząc się z komórkami glejaka. Łatwiejsza dyfuzja oznacza niezakłócone, swobodne rozprzestrzenianie się leku w leczonej tkance. Podsumowując, wszystkie te cechy (duża liczba receptorów NK-1, łatwe rozprzestrzenianie się substancji P) dają szansę na dotarcie wybranej substancji (radiofarmaceutyku) do komórek glejaka, a tym samym na skuteczniejszą terapię.

Więcej o cząstkach alfa i ich właściwościach w zwalczaniu komórek nowotworowych

Substancja P jest znakowana emiterami promieniowania alfa. To promieniowanie alfa odpowiada za efekt terapeutyczny całego związku (radiofaramaceutyku). Cząstki alfa są podwójnie zjonizowanymi jądrami helu, emitowanymi w trakcie rozpadów jąder promieniotwórczych, zazwyczaj o liczbie atomowej Z większej niż 82. Wykazują one większą toksyczność w stosunku do nowotworowych komórek docelowych niż inne typy promieniowania jonizującego (np. elektrony, najczęściej wykorzystywane w terapiach radioizotopowych). Ich znaczna skuteczność wynika z własnościami fizycznych. Charakteryzują się one wysoką wartością liniowego transferu energii (LET ≈ 100 keV/µm), a więc deponują bardzo dużo energii na bardzo małym odcinku drogi.
Co więcej, cząstki alfa mają bardzo mały zasięg w materii, rzędu < 100 µm, a więc penetrują tkankę na niewielką głębokość. Ogranicza to w praktyce ich toksyczne działanie głównie do komórek nowotworowych. Promieniowanie alfa powoduje przede wszystkim dwuniciowe uszkodzenia struktury DNA. Śmierć komórki w wyniku tego typu uszkodzenia jest w dużej mierze niezależna od stanu natlenienia oraz fazy cyklu komórkowego. Wszystkie te cechy doprowadzają ostatecznie do dostarczenia terapeutycznej dawki promieniowania alfa jedynie docelowym komórkom zmienionym nowotworowo, przy jednoczesnym ograniczeniu szkód w otaczającej tkance zdrowej (nienowotworowej).

Spośród kilku emiterów promieniowania alfa nadających się do stosowania w celowanej terapii radioizotopowej, szczególnie obiecujące okazały się izotopy Ac-225 i Bi-213. Właściwości chemiczne metali trójwartościowych Ac(III) i Bi(III) umożliwiają uzyskanie stabilnego chemicznie połączenia z substancją P przy użyciu popularnego chelatora DOTA (kwas 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetraoctowy). Stabilność chemiczna radiofarmaceutyków (połączenia izotopu z ligandem poprzez chelator) jest jednym z kluczowych parametrów, ponieważ cząsteczki, które są wysoce niestabilne, nie są dobrymi kandydatami na skuteczne leki. Niestabilny związek rozpadłby się zanim nastąpiłoby połącznie substancji P z receptorem NK-1, a promieniowanie alfa dostarczyłoby wymaganą porcję energii do wybranych komórek nowotworowych.

Prace badawcze nad obrazowaniem ilościowym i obliczaniem dawki pochłoniętej wstępem do zindywidualizowania terapii

W badaniach fazy I i II zainicjowanych przez badaczy z ZMN UCK WUM celowana terapia z użyciem substancji P znakowanej izotopami Bi-213/Ac-225 u chorych ze wznową glejaka wielopostaciowego znamiennie wydłuża czas przeżycia i czas do progresji choroby w porównaniu do innych dostępnych form terapii. Skuteczność i bezpieczeństwo tego rodzaju leczenia jest przedmiotem badań naukowców reprezentujących ZMN UCK WUM od wielu lat. Działalność ta była wielokrotnie doceniana na forum krajowym oraz międzynarodowym w postaci nagród naukowych za najlepsze prace badawcze w zakresie medycyny nuklearnej oraz neurologii.

Dalszy rozwój proponowanej metody leczenia będzie zależał od wprowadzenia nowych radiofarmaceutyków o lepszych właściwościach biologicznych i chemicznych oraz metod ich dystrybucji wewnątrz guza. Jednakże szczególne znaczenie będzie odgrywało opracowanie protokołu dozymetrycznego (obliczanie dawki pochłoniętej po podaniu wybranego radiofarmaceutyku), co pozwoli na powiązanie efektu terapeutycznego z dostarczoną dawką pochłoniętą.

Pierwszym etapem obliczenia dawki pochłoniętej w przypadku celowanej terapii z użyciem substancji P znakowanej izotopami emitującymi cząstki alfa jest ilościowe obrazowanie dystrybucji radiofarmaceutyku w ciele pacjenta. Zespół ZMN UCK WUM rozpoczął prace badawcze dotyczące możliwości obrazowania rozkładu radiofarmaceutyków znakowanych izotopem Ac-225 metodą SPECT/CT na początku 2023 r., uzyskując pierwsze, obiecujące wyniki. Metoda hybrydowa SPECT/CT (ang. single photon emission computed tomography/computed tomography) opiera się na połączeniu dwóch urządzeń – gamma kamery rejestrującej promieniowanie emitowane przez radiofarmaceutyk zgromadzony w ciele pacjenta oraz klasycznego tomografu komputerowego. Opracowano protokół obrazowania ilościowego pozwalający na normalizację liczby zliczeń na obrazie SPECT/CT do wartości aktywności w jednostkach Bq. Będzie on podstawą dalszych badań nad obliczaniem dawki pochłoniętej po miejscowym podaniu substancji P znakowanej izotopem Ac-225. Zakłada się, że podejście dozymetryczne pozwoli na dalszą indywidualizację leczenia w tej grupie chorych poprzez wyznaczanie precyzyjnie określonej aktywności terapeutycznej. Tym samym proponowana forma terapii będzie dopasowywana do indywidualnych potrzeb danego chorego.

Ten kierunek badawczy został również doceniony przez Narodowe Centrum Nauki w postaci przyznania finansowania w konkursie MINIATURA 7 nad działanie naukowe pt. "Ilościowe obrazowanie SPECT/CT i dozymetria aktynu-225 do celowanej terapii glejaków z wykorzystaniem alfa-emiterów".

Referencje:

[1] Louis D, Perry A, Wesseling P, Brat D, Cree I, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol. (2021) 23:1231–51. doi: 10.1093/neuonc/noab106
[2] Weller M, van den Bent M, Preusser M, Le Rhun E, Tonn J, Minniti G, et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. (2021) 18:170–86. doi: 10.1038/s41571-020-00447-z
[3] Kunikowska J, Morgenstern A, Pełka K, Bruchertseifer F, Królicki L. Targeted aplpha therapy for gliomlastoma. Front Med (Lausanne). (2022) 9:1085245. doi: 10.3389/fmed.2022.1085245 [4] Hennig I, Laissue J, Horisberger U, Reubi J. Substance-P receptors in human primary neoplasms: tumoral and vascular localization. Int J Cancer. (1995) 61:786–92. doi: 10.1002/ijc.2910610608
[4] Hennig I, Laissue J, Horisberger U, Reubi J. Substance-P receptors in human primary neoplasms: tumoral and vascular localization. Int J Cancer. (1995) 61:786–92. doi: 10.1002/ijc.2910610608

Redakcja: Biuro Komunikacji i Promocji Uczelni
Fot. Michał Teperek; Biuro Komunikacji i Promocji Uczelni WUM