Jak zakażenie SARS-CoV-2 wpływa na komórki macierzyste naszego organizmu

Ponad 20 miesięcy temu społeczność naukowa stanęła w obliczu ogromnego wyzwania związanego z globalną pandemią SARS-CoV-2. Pierwsze badania nad mechanizmem infekcji SARS-CoV-2, prowadzone przez ogromną liczbę zespołów naukowych z całego świata, skupiły się na roli receptorów zaangażowanych we wnikanie wirusa do komórek gospodarza oraz identyfikacji patomechanizmów prowadzących do zjawiska tzw. sztormu cytokinowego. 
 
Sztorm cytokinowy to potencjalnie śmiertelna, patologiczna reakcja układu immunologicznego, odpowiedzialna w wielu przypadkach za ciężki zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie mięśnia sercowego o gwałtownym przebiegu oraz uszkodzenia nerek. Zjawisko sztormu cytokinowego stało się szerzej znane po wybuchu epidemii wirusa ptasiej grypy (wirus H5N1) w 2005 roku, kiedy to wysoki wskaźnik śmiertelności był związany z niekontrolowaną, nadmierną odpowiedzią układu immunologicznego. Zakładano zatem, że sztormy cytokinowe mogą wyjaśnić, dlaczego u części pacjentów zakażenie SARS-CoV-2 ma przebieg łagodny lub bezobjawowy, a u innych zagrażający życiu.
 
Szereg doniesień naukowych wskazywał, iż zakażenie koronawirusem, mimo że objawia się przede wszystkim zespołem oddechowym, ma również istotny wpływ na inne narządy/tkanki, w tym na układ krwiotwórczy oraz endotelium. Wciąż jednak brakowało informacji na temat wpływu tego wirusa na komórki macierzyste gospodarza. Pytanie, które stało się przedmiotem intensywnych badań Laboratorium Medycyny Regeneracyjnej WUM dotyczyło potencjalnej infekcji SARS-CoV-2 komórek macierzystych obecnych w dorosłych tkankach organizmu.
 
Naukowcy z Laboratorium wykazali, jako pierwsza grupa na świecie, że receptor wejścia wirusa SARS-CoV-2 - enzym konwertujący angiotensynę 2 - ACE2 oraz receptor dla angiotensyny II (AT1) ulegają ekspresji na powierzchni krwiotwórczych komórek macierzystych/progenitorowych (KKM/P). W komórkach tych również może dochodzić do nadmiernej aktywacji inflamasomu Nlrp3. Stąd wirus SARS-CoV-2, z jednej strony może bezpośrednio infekować krwiotwórcze komórki macierzyste odpowiedzialne za procesy krwiotworzenia w organizmie człowieka. Z drugiej patologiczna aktywacja inflamasomu Nlrp3 może prowadzić do sztormu cytokinowego. Wywołuje on w organizmie zjawisko zwane pyroptozą (śmiercią komórki) w komórkach śródbłonka oraz krwiotwórczych komórkach macierzystych.
 
Wyniki badań naszych naukowców zaprezentowano na międzynarodowym zjeździe American Society of Hematology. Zostały docenione przez światowe środowisko badaczy.
 
Obecnie w Laboratorium badacze prowadzą prace weryfikujące hipotezę o nieproduktywnej infekcji krwiotwórczych komórek macierzystych wirusem SARS-CoV-2, który teoretycznie może przeżyć w nich w formie utajonej. W takim przypadku potencjalnym rezerwuarem wirusa stałby się szpik kostny oraz narządy krwiotwórcze. Należy podkreślić, iż pacjenci z wcześniej istniejącymi schorzeniami hematologicznymi mają również gorsze ogólne wyniki w przypadku zdiagnozowania COVID-19. Naukowcy są również przekonani, że SARS-CoV-2, a także przyszłe pojawiające się wirusy, mogą zagrozić udanym procedurom przeszczepiania. Terapie te obejmują: przeszczepy komórek krwiotwórczych (HCT) przy użyciu krwi pępowinowej (CB), szpiku kostnego (BM) i zmobilizowanej krwi obwodowej, która zawiera krwiotwórcze komórki macierzyste oraz komórki progenitorowe, a także różne populacje komórkowe stosowane w procedurach medycyny regeneracyjnej/naprawczej (m.in. mezenchymalne komórki macierzyste/zrębowe (MSC) oraz komórki odpornościowe, takie jak limfocyty T stosowane w terapiach z użyciem chimerycznych receptorów antygenowych (CAR)).
 
W oparciu o wyniki uzyskane przez Laboratorium Medycyny Regeneracyjnej WUM, wskazujące na patologiczną rolę nadmiernej aktywacji inflamasomu Nlrp3 w KKM/P, małe inhibitory tego wewnątrzkomórkowego kompleksu jak cząsteczka MCC950 mogą stać się opcją terapeutyczną w szczególności dla pacjentów, u których dochodzi do ciężkiego przebiegu infekcji. Wyniki tych badań zostały opublikowane w pracy: Kucia M, Ratajczak J, Bujko K, Adamiak M, Ciechanowicz A, Chumak V, Brzezniakiewicz-Janus K, Ratajczak MZ. An evidence that SARS-Cov-2/COVID-19 spike protein (SP) damages hematopoietic stem/progenitor cells in the mechanism of pyroptosis in Nlrp3 inflammasome-dependent manner. Leukemia. 2021 Oct;35(10):3026-3029. doi: 10.1038/s41375-021-01332-z.
 
Obecnie prowadzone są badania kliniczne fazy II (m.in. Canakinumab, Anakinra, Rilonacept, Gevokizumab, Dapansutrile) oraz fazy I (CP-456, 773, MCC950, Inzomelid, IFM-2427) nad zastosowaniem inhibitorów inflamasomu Nlrp3 w łagodzeniu przebiegu infekcji.
 
 
Lista publikacji:
 

• Ratajczak MZ, Kucia M. SARS-CoV-2 infection and overactivation of Nlrp3 inflammasome as a trigger of cytokine "storm" and risk factor for damage of hematopoietic stem cells. Leukemia. 2020 Jul;34(7):1726-1729. doi: 10.1038/s41375-020-0887-9. 
• Ratajczak MZ, Bujko K, Ciechanowicz A, Sielatycka K, Cymer M, Marlicz W, Kucia M. SARS-CoV-2 Entry Receptor ACE2 Is Expressed on Very Small CD45 - Precursors of Hematopoietic and Endothelial Cells and in Response to Virus Spike Protein Activates the Nlrp3 Inflammasome. Stem Cell Rev Rep. 2021 Feb;17(1):266-277. doi: 10.1007/s12015-020-10010-z. 
• Kucia M, Ratajczak J, Bujko K, Adamiak M, Ciechanowicz A, Chumak V, Brzezniakiewicz-Janus K, Ratajczak MZ. An evidence that SARS-Cov-2/COVID-19 spike protein (SP) damages hematopoietic stem/progenitor cells in the mechanism of pyroptosis in Nlrp3 inflammasome-dependent manner. Leukemia. 2021 Oct;35(10):3026-3029. doi: 10.1038/s41375-021-01332-z.