Terapia przyszłości w leczeniu nowotworów

Co może pan powiedzieć o pacjentce, która jest leczona nowatorską terapią?

To czterdziestoparoletnia kobieta, skierowana do nas z innego polskiego ośrodka. Ma opornego, nawrotowego chłoniaka DLBCL. Doszło już do zajęcia wielu tkanek m.in. policzka, serca i szeregu innych. W takiej sytuacji rokowania są bardzo złe. Przeciętne przeżycie po dwóch latach wynosi zaledwie 5 proc. Klasycznie takich chorych leczy się chemioterapią. W przypadku pacjentów, u których chemioterapia przejściowo zadziała, wykonujemy następnie autoprzeszczepienie szpiku. Niestety, większości nie udaje się uratować. Ogromną szansą dla nich jest właśnie terapia genetycznie modyfikowanymi limfocytami CAR-T. Przy tym leczeniu odpowiedź kliniczną uzyskujemy u blisko 70 proc. pacjentów i zakłada się, że 40 proc. zostanie wyleczonych. Po raz pierwszy taką terapię zastosowaliśmy 20 września.

Jakie są wskazania do jej zastosowania?

Obecnie strategia ta jest najbardziej skuteczna w leczeniu chłoniaków B-komórkowych, zwłaszcza chłoniaka DLBCL oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej B-komórkowej. Są również produkty lecznicze do terapii CAR-T zatwierdzone do leczenia innych nowotworów hematologicznych, np. szpiczaka plazmocytowego czy chłoniaka strefy płaszcza. CAR-T coraz częściej stosuje się w przewlekłej białaczce limfocytowej, jest też rejestracja w chłoniaku grudkowym. Widać zatem, że zakres wskazań z każdym rokiem się poszerza. Niestety dziś nie jest to strategia bardzo skuteczna w guzach litych. Ale myślę, że w przyszłości, jeżeli pewne bariery zostaną pokonane, terapia limfocytami CAR-T znajdzie szerokie zastosowanie w wielu nowotworach. 

Na czym polega leczenie limfocytami CAR-T i jego nowatorstwo? 

Strategia terapeutyczna opiera się na tym, żeby z własnych komórek układu odpornościowego pacjenta wytworzyć lek poprzez genetyczną modyfikację. W efekcie komórki odpornościowe stają się „zaprogramowanymi zabójcami” dla określonego nowotworu. Przeprogramowanie genetyczne następuje poza organizmem. I jest to przeprogramowanie trwałe. Zmienione komórki potencjalnie mają funkcjonować w organizmie pacjenta przez wiele lat. Ta strategia to przełamanie barier psychologicznych i obaw związanych z modyfikacjami genetycznymi w medycynie.

Genetycznej modyfikacji podlegają limfocyty T. Jaka jest ich rola w organizmie?

Są to komórki układu odpornościowego, które nas bronią zarówno przed infekcjami, jak i przed rozwojem nowotworów. Jednak nie zawsze im się to udaje. Limfocyty T mogą po prostu „przegapić” komórki nowotworowe, tym bardziej, że nie ma specyficznych limfocytów przeciwko konkretnemu nowotworowi. Zdarza się również, że nowotwory wytwarzają czynniki, które zagłuszają komórki układu odpornościowego. Wówczas choroba onkologiczna się rozwija, a limfocyty T ją ignorują. Modyfikacja genetyczna na nowo uczy komórki układu odpornościowego, jak rozpoznawać nowotwór. Wręcz zmusza je do tego. Dzięki modyfikacji limfocyty wzmacniają też swój oręż, czyli mechanizmy, dzięki którym mogą zabijać komórki nowotworowe, a przy tym w zależności od potrzeb, zwiększać swoją liczbę w organizmie. Jest to zatem rodzaj żywego, inteligentnego leku. 

Jak taka terapia wygląda w praktyce?

Obecnie wskazania są bardzo wąskie, dlatego że strategia jest niezwykle kosztowna. Jej stosowanie ogranicza się więc do bardzo wąskich grup pacjentów, szczególnie obciążonych, u których wykazano korzyść z zastosowania innowacyjnego leczenia. Po identyfikacji pacjenta i wykonaniu u niego odpowiednich badań, jest on kwalifikowany przez ogólnopolski zespół koordynacyjny. Jeżeli mamy jego zgodę, pobieramy od pacjenta limfocyty z krwi obwodowej na drodze tzw. aferezy, która jest metodą separacji tych komórek. Pobranie następuje w ośrodku naszej kliniki. Uzyskane limfocyty, po wykonaniu koniecznych badań, wysyłamy do zewnętrznych specjalistycznych laboratoriów. Tam przeprowadza się modyfikację genetyczną, podczas której powstają wyspecjalizowani zabójcy nowotworu. Do naszej kliniki trafia produkt genetycznie zmodyfikowany - lek, który podajemy choremu we wlewie dożylnym. Wcześniej (w zależności od stanu zdrowia) stosuje się chemioterapię, której zadaniem jest przejściowe zahamowanie układu odpornościowego. Po podaniu zmodyfikowanych limfocytów, przez dwa tygodnie bardzo intensywnie monitorujemy pacjenta. Wiemy, że ta terapia może doprowadzić do bardzo ciężkich powikłań. Są one pośrednio związane z tym, że leczenie działa. Może dojść np. do zespołu uwalniania cytokin tzw. CRS, czy powikłań neurologicznych, neurotoksyczności, co ma często bardzo ciężki przebieg. Jednak w większości przypadków umiemy sobie z tymi efektami toksycznymi poradzić. 

Czy jeżeli po dwóch tygodniach obserwacji jest dobrze, to sygnał, że terapia się powiodła?

Minęły cztery tygodnie od terapii, którą przeprowadziliśmy. Pacjentka jest w stanie dobrym, nie ma ciężkich powikłań. Prawdopodobnie najbardziej niebezpieczny okres ma za sobą, choć ryzyko powikłań wciąż istnieje. W tym momencie jednak najważniejsze jest, czy limfocyty CAR-T poradzą sobie z jej nowotworem. Myślimy przede wszystkim o tym, czy zostanie wyleczona. Pierwsza główna kontrola choroby nowotworowej odbędzie się trzy miesiące po terapii CAR-T. 

Jakie są plany na przyszłość? Czy kolejni pacjenci czekają na innowacyjne leczenie?

Na terapię genetycznie modyfikowanymi limfocytami CAR-T czeka w naszej klinice już siedmiu pacjentów. Jesteśmy ośrodkiem referencyjnym i niemalże każdego tygodnia wpływają do nas prośby o leczenie kolejnych chorych. Ci pacjenci, póki co, są leczeni w ramach programu lekowego NFZ. Natomiast w najbliższej przyszłości planowane jest rozpoczęcie terapii w ramach kilku badań klinicznych. Będzie to między innymi leczenie chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową dorosłych, a także pacjentów z innymi chłoniakami oraz ze szpiczakiem plazmocytowym. Część z tych działań będzie finansowana z Agencji Badań Medycznych w ramach dwóch przyznanych grantów.

Rozmawiała Iwona Kołakowska
Foto Michał Teperek
Biuro Komunikacji i Promocji Uczelni