Zjawisko „samozjadania” komórek w patogenezie endometriozy

Projekt „Wpływ autofagii na ekspresję chromograniny A w komórkach endometrialnych” prowadzony jest pod opieką dr hab. Izabeli Janiuk oraz prof. Jacka Malejczyka z Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii WUM. Badania te mają na celu odpowiedzenie na pytanie, czy wywołanie „samozjadania” w komórkach pochodzących z endometrium skutkuje ekspresją wybranych białek mogących uczestniczyć w patogenezie endometriozy. 

Czym jest endometrioza?

Świat medycyny pełen jest zawiłości i niewiadomych. Jedną z nich jest endometrioza - choroba stanowiąca uciążliwy problem dla pacjentek i niemałe wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy. Endometrioza polega na obecności zmian przypominających błonę śluzową macicy w innych tkankach i narządach. Endometrioza objawia się bolesnymi miesiączkami i ciągłym lub nawracającym bólem okolic miednicy mniejszej lub jamy brzusznej, co może prowadzić do stanów lękowych i depresji. Jest to choroba występująca u ok. 10% kobiet w wieku rozrodczym, w tym u aż około 20-50% pacjentek z niepłodnością, co sprawia, że endometrioza uważana jest za jedną z istotnych przyczyn tego częstego problemu. Biorąc pod uwagę aktualne statystyki, co szósta kobieta w wieku reprodukcyjnym jest dotknięta obniżoną płodnością! Leczenie endometriozy obejmuje hormonoterapię, a w ostateczności zabiegi operacyjne, i nie jest ono w pełni efektywne.

Diagnostyka endometriozy

Niestety, w dalszym ciągu nie posiadamy też dobrych narzędzi do małoinwazyjnej diagnostyki endometriozy. Ostateczne rozpoznanie stawiane jest w oparciu o metody laparoskopowe, a od początku objawów do diagnozy upływa średnio aż dziesięć lat. Patogeneza tej choroby nadal nie została w pełni poznana, wskazuje się jednak na metaplazję (pojawianie się w tkance zmienionych komórek), procesy zapalne oraz nieprawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, hormonalnego i angiogenezy, czyli powstawania nowych naczyń krwionośnych. Prawdopodobnie swoją rolę odgrywają tu również czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Wciąż jednak nie wiadomo, co ułatwia zagnieżdżenie i przeżycie komórek endometrialnych (pochodzących z błony śluzowej macicy) w innych lokalizacjach w obrębie miednicy mniejszej oraz co jest przyczyną związanych z tym reakcji zapalnych.

O projekcie i badaniach nad endometriozą

Dzięki dr hab. Izabeli Janiuk oraz prof. Jackowi Malejczykowi z Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii WUM, dołączyłam do zespołu prowadzącego badania nad tym schorzeniem. Celem projektu jest rozszyfrowanie skomplikowanych procesów stojących u podłoża endometriozy.

W kręgu naszych zainteresowań znalazły się procesy wewnątrzkomórkowe, które mogą uczestniczyć w rozwoju zmian chorobowych w przebiegu endometriozy. Zgodnie z informacjami pojawiającymi się w światowym piśmiennictwie stawiamy hipotezę, że zmiany te mogą być związane ze szlakiem autofagii. Jednak co dokładnie wiąże ów szlak komórkowy z rozwojem problemu społecznego, jakim jest endometrioza? Mamy nadzieję, że wkrótce uda się na to pytanie odpowiedzieć.

Autofagia czyli „samozjadanie” komórek

Autofagia („samozjadanie”) jest procesem katabolicznym zachodzącym fizjologicznie we wszystkich komórkach organizmu, w reakcji na niedobór składników odżywczych, hipoksję (niedobór tlenu), stres oksydacyjny (stan wywołany negatywnym wpływem wolnych rodników) czy uszkodzenie organelli. Wyróżnia się kilka typów autofagii: makroautofagię, mikroautofagię i autofagię związaną z chaperonami (białkami pomocniczymi). Najlepiej poznana jest makroautofagia. Gdy komórka znajdzie się w niekorzystnych warunkach, otacza błoną pochodzącą z siateczki śródplazmatycznej część swoich struktur cytoplazmatycznych, które są zbędne lub uszkodzone. Następnie błona oddzielająca zamyka się i powstaje pęcherzyk, który łączy się z lizosomem. W końcu enzymy lizosomalne trawią wyodrębnione elementy komórkowe. Autofagia umożliwia komórkom przeżycie dzięki degradacji i recyklingowi tych struktur. To właśnie powoduje, że samozjadanie może być czynnikiem ułatwiającym przetrwanie komórek endometrialnych poza ich naturalną lokalizacją. W określonych warunkach, autofagia pełni też rolę jednego z rodzajów śmierci komórki. Zaburzenia autofagii występują między innymi w chorobach neurodegeneracyjnych i nowotworowych.

Ustalanie mechanizmu łączącego autofagię z endometriozą

Aby ustalić, jaki mechanizm łączy autofagię z rozwojem endometriozy, sprawdzimy, jakie czynniki ulegają ekspresji w odpowiedzi na wywołanie tego procesu w liniach komórkowych pochodzących z endometrium. Jedna z badanych cząsteczek to chromogranina A. Jest ona białkowym prohormonem powstającym w komórkach nerwowych i neuroendokrynnych. Głównym źródłem tej substancji w ludzkim organizmie jest rdzeń nadnerczy, a także wyspy trzustkowe, gdzie uczestniczy ona w regulacji wydzielania insuliny do krwioobiegu. Chromogranina A to także najważniejszy przedstawiciel rodziny białek wydzielniczych, zwanych graninami, których jest prekursorem. Do tej grupy należą liczne peptydy regulacyjne, takie jak wazostatyny, pankreastatyna czy katestatyna. Wraz z nimi, chromogranina A moduluje m.in. czynność układu odpornościowego, układu sercowo-naczyniowego oraz angiogenezę.

Wzrost stężenia chromograniny A stwierdzono w krwioobiegu pacjentów z niektórymi schorzeniami nowotworowymi i autoimmunizacyjnymi, np. ze stwardnieniem rozsianym, a także u chorych z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca i nerek. Chromogranina A jest również jednym z autoantygenów w cukrzycy typu pierwszego. Białko to jest wykorzystywane jako marker nowotworów neuroendokrynnych, czyli wywodzących się z komórek wydzielających hormony. Do schorzeń tego typu należą np. guzy chromochłonne nadnerczy. Ze względu na podobieństwo patogenezy endometriozy i wymienionych chorób (autoimmunizacja i metaplazja), prawdopodobne jest, że również w tej przypadłości chromogranina A odgrywa istotną rolę. Ponadto w badaniach przeprowadzonych niedawno w Katedrze i Zakładzie Histologii i Embriologii wykazano, że ów peptyd może wpływać na lokalną produkcję cytokin i reakcje zapalne w obrębie miednicy mniejszej.

Rola autofagii i chromograniny A oraz mechanizmy jej ekspresji w endometriozie pozostają nieznane i jak dotąd nie były przedmiotem rozważań. Przeprowadzenie zaplanowanych doświadczeń może ujawnić nieznane dotąd mechanizmy rozwoju endometriozy. Wiedza ta może przyczynić się nie tylko do lepszego zrozumienia patogenezy choroby, ale również wskazać nowe cele diagnostyczne i terapeutyczne. 

Maja Owe-Larsson jest studentką czwartego roku kierunku lekarskiego WUM, laureatką trzeciego miejsca w konkursie Polskiego Towarzystwa Fizjologicznego „Wielka Synapsa” (2022), kierowniczką projektu "Ustalenie przydatności ekspresji CgA w nieinwazyjnej diagnostyce endometriozy” finansowanego ze środków MNiSW w konkursie „Studenckie koła naukowe tworzą innowacje” oraz laureatką programu grantowego „Talenty Jutra”, w ramach którego możliwa jest realizacja opisanego projektu „Wpływ autofagii na ekspresję chromograniny A w komórkach endometrialnych”.