Złoty standard w diagnostyce nieżytów nosa

Kilka słów o nosie

Jak mało który narząd, nos na przestrzeni wielu dziejów ewaluował, a jego specyficzny kształt był symbolem piękna, szlachectwa a niekiedy elementem satyrycznych drwin. W popularnych padwanach „za czarnoleskim wzorem” Jan Kochanowski dostrzegał walory pięknych kobiet używając szczególnych określeń opisujących ponadczasowy charakter ich urody, typu „…nos jako sznur upleciony”. Sądzono również, że sama budowa nosa świadczyła o typie charakteru właściciela. Co więcej kształt nosa determinował pozycję w świecie strategów wojennych. W opinii filozofów, a w myśl aforyzmu Pascala „gdyby nos Kleopatry był krótszy, inaczej wyglądałoby oblicze świata”, powszechnie uważa się, że podejmowane słuszne decyzje są gwarancją stabilizacji geopolitycznej, a te nietrafione rzutują na losy świata. Ale wracając do meritum. Nos rozpoznaje blisko 50 000 tysięcy różnych zapachów i podejmuje istotne funkcje: termoregulacji, nawilżania i oczyszczania. Co więcej, mamy czternaście typów nosów, a co czwarty z nich jest podobny do nosa Alberta Einsteina. Wiadomo również, że długość jamy nosa jest zróżnicowana względem wieku i płci badanych: u chłopców powyżej 16 roku życia, stwierdza się istotny przyrost CSA-1 (przekrój poprzeczny jamy nosa w jego zastawce, mierzony rynometrią akustyczną) z kolei u kobiet powyżej 18 roku życia, na głębokości trzech centymetrów za zastawką nosa, obserwuje się większy jego przekrój. 

Alergiczny nieżyt nosa – problem wielu Polaków

W przebiegu różnych chorób nos odgrywa kluczową rolę w złożonych patomechanizmach reakcji alergicznej, w której główną determinantą są powszechne alergeny środowiskowe. Jak wynika z badań projektu ECAP – Epidemiologia chorób alergicznych w Polsce, realizowanego w Zakładzie Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Alergologii i Immunologii WUM, blisko 40 % Polaków ma alergię, a u 25% z nich rozpoznaję się alergiczny nieżyt nosa. Jest to jednostka chorobowa o podłożu reakcji IgE – zależnej, która może współwystępować w przebiegu z innymi schorzeniami np.: z zapaleniem spojówek czy z astmą. Ma ona charakter atopii. Ciekawą i nieco odmienną postacią alergicznego nieżytu nosa jest lokalny alergiczny nieżyt. Jest  traktowany jako izolowana odpowiedź w obrębie błony śluzowej jamy nosa. Przyczyny są tożsame jak w alergicznym nieżycie nosa. Należy nadmienić, że swoistym nośnikiem dla alergenu są zanieczyszczenia powietrza, tzw. adiuwanty reakcji zapalnej, które są powszechnym problemem w skali globalnej. Lokalny alergiczny nieżyt nosa rozpoznaje się, u blisko 25% chorych ze zdiagnozowanym nieżytem nosa. Zdefiniowany jest nawet profil pacjenta - jest to kobieta w wieku 32 lat, mieszkanka dużej aglomeracji miejskiej, nie paląca papierosów i uczulona na alergeny roztoczy kurzu domowego, brzozy i pyłki traw. W wywiadzie klinicznym stwierdza się, u niej rodzinne obciążenie chorobami alergicznymi. Trudność diagnostyczna różnicowania tego typu schorzenia w grupie nieżytów nosa polega na tym, że ma ono miejscowy charakter reakcji i w związku z tym przy wywiadzie klinicznym potwierdzającym alergię, testy skórne i sIgE w surowicy krwi są ujemne. 

Donosowa próba prowokacyjna z alergenem dobrą alternatywą w diagnostyce nieżytów nosa

Jedyną rekomendowaną metodą diagnozy lokalnego alergicznego nieżytu nosa jest donosowa próba prowokacyjna z alergenem. Jest ona również istotnym elementem diagnostyki różnicowej alergicznego nieżytu nosa, w którym z kolei reakcja ma charakter systemowy. Obserwowana reakcja w donosowej próbie prowokacyjnej ma charakter natychmiastowy. Niejednokrotnie określa się ją mianem „miejscowej reakcji anafilaktycznej w obrębie błony śluzowej jamy nosa”, w której alergen jest prezentowany (przez układ prezentujący APC) limfocytom Th2. W wyniku tego dochodzi do uwolnienia: IL-4 i IL-13, które z kolei stymulują limfocyty B do produkcji IgE i cytokin. One z kolei mobilizują komórkę eozynofilową do swoistej migracji w warstwie podśluzówkowej i samej śluzówce. W konsekwencji złożonych reakcji dochodzi do połączenia alergenu ze sIgE, który opłaszcza mastocyt w tkance efektorowej. Przyczynia się to do uwolnienia mediatorów preformowanych, w tym m.in. tryptazy. Równolegle dochodzi do syntezy mediatorów, które są wydzielane przez mastocyty (czynnika aktywującego płytki krwi, PAF, powstałych z kwasu arachidonowego, LTC4, LTD4, PGD2, PGI2 i substancji P). Efektem wtórnym tych złożonych procesów jest faza wczesna (przypadająca na pierwsze 60 minut po kontakcie z alergenem) i późna reakcji alergicznej (4 – 48 godzina po miejscowej aplikacji alergenu). 

Typowymi objawami fazy wczesnej są świąd nosa, kichanie, wzrost surowiczej wydzieliny i blokada jamy nosa obserwowana w 10-20 minucie badania. Objawy utrzymują się przez około godzinę i płynnie przechodzą w fazę późną, w której pobudzone komórki uwalniają do krwi cytokiny i chemokiny, co skutkuje wyrzutem ze szpiku kostnego leukocytów: eozynofilów i ich prekursorów. Obserwuje się nacieki z komórek zapalnych w błonie śluzowej jamy nosa, które są efektem napływu eozynofilów i proliferacji komórek prekursorowych. Istnieje potencjalne ryzyko występowania duszności i kaszlu w tej fazie badania, zwłaszcza u pacjentów, u których rozpoznaje się astmę. Dobrym rozwiązaniem w tym przypadku jest ocena kondycji czynnościowej dolnych dróg oddechowych wykonana przy pomocy badania spirometrycznego (procentowy spadek wskaźnika FEV1) i/lub poziomu tlenku azotu w powietrzu wydychanym.

Standaryzacja narzędzi oceniających drożność nosa w centrum zainteresowań naukowców z WUM

Jak już wspomniano, w kontrolowanych warunkach ambulatoryjnych a z wykorzystaniem standaryzowanych narzędzi oceniających drożność nosa (w tym czynnościowych: rynomanometria i maksymalny przepływ nosowo-wdechowy – PNIF i strukturalnych: rynometria akustyczna), donosowa próba prowokacyjna z alergenem naśladuje naturalną odpowiedź błony śluzowej jamy nosa na aplikowany alergen. Jest to szczególny obszar zainteresowań naszego zespołu, który jako jeden z nielicznych, na mapie wiodących ośrodków w kraju i za granicą, zajmuje się standaryzacją wspomnianych obiektywnych technik badania drożności nosa. 

Rynomanometr to urządzenie wyposażone w maskę i pneumotachograf połączony z głowicą, która jest kompatybilna ze specjalnie do tego celu przystosowanym komputerem. Zasada jego działania oparta jest na oznaczeniu oporu przepływającego powietrza przez jamę nosa. Dzięki temu możliwy jest pomiar objętości powietrza oraz ocena różnicy ciśnień między nozdrzami przednimi a tylnymi, które za ten przepływ odpowiadają. Opór wewnątrznosowy mierzony jest przy przepływie na poziomie 100–150 ml/s lub różnicy ciśnień 0,10–0,15 kPa. Mierzone przepływy mają charakter kolejno: laminarny, turbulentny i mieszany. Powietrze wdychane po przejściu przez pierwszy odcinek nosa – nozdrza przednie - zmienia kierunek z pionowego na poziomy. Wraz z jego zmianą analogicznie dochodzi do wzrostu przepływającego powietrza w danej jednostce czasu. Zmienność przepływów podyktowana jest strukturą anatomiczną jamy nosa: na pierwszym jego odcinku na poziomie przedsionka nosa i w okolicach głowy małżowiny nosowej dolnej.

Efektem wtórnym zmienności przepływu (osi Y) względem  mierzonego ciśnienia (osi X) jest rycina 1 obrazująca precyzyjnie czynnościowe zaburzenia drożności nosa. 

Drugim istotnym narzędziem oceny obiektywnej drożności nosa jest PNIF, który jest odwrotnością szczytowego przepływu wydechowego PEF i jest zależny od poziomu współpracy badanego. Wynik stanowi średnią trzech prawidłowo wykonanych, powtarzalnych pomiarów. W próbie poszukiwania wartości referencyjnych dla tej techniki badania, przeprowadziliśmy badanie na grupie 4.137 badanych, z którego wynika, że na finalny wynik pomiaru nie ma wpływu jedynie technika, ale również płeć i wiek badanych. Wyższe parametry oceny przepływu nosowego wdechowego prezentowali mężczyźni w wieku produkcyjnym vs. badane kobiety. 

Na szczególną uwagę w grupie technik obiektywizujących strukturalnie przestrzenie wewnątrznosowe zasługuje rynometria akustyczna. Zasada jej działania polega na odbiciu fali akustycznej (wytworzonej przez generator dźwięku połączony z tubą, która przenosi falę akustyczną do jamy nosa i z powrotem przez przetwornik do komputera) od przestrzeni wewnątrznosowych.

 

Dzięki temu kreśli się krzywa przekrojów poprzecznych jamy nosa: na osi X obrazuje głębokość jamy nosa, natomiast na osi Y – powierzchnię przekroju poprzecznego.

Istotą interpretacji wyniku badania jest wyznaczenie na krzywej rynometrycznej obszarów badanych: cieśni nosa i głowy małżowiny nosowej dolnej. Poszczególne punkty na ramieniu krzywej odpowiadają kolejno: 0 – początkowi jamy nosa, I (Isthmus nasi) – szczytowemu punktowi pierwszego załamka krzywej rynometrii, odpowiadającemu pierwszemu przewężeniu jamy nosowej, C (Concha nasalis)– szczytowemu punktowi zwężenia drugiego załamka krzywej rynometrycznej, odpowiadający drugiemu przewężeniu jamy nosowej, E – dalszemu odcinkowi głowy małżowiny nosowej dolnej, F – najwyżej położonemu punktowi na wzniesieniu krzywej rynometrii pomiędzy punktami I oraz C. Obszary w tych punktach opisują przestrzenie: 0 – I – przedsionek nosa, I – C – odległość między cieśnią nosa a głową małżowiny nosowej dolnej, C – E – koniec małżowiny nosowej, E – G – przestrzeń nosogardła. Zaburzenia drożności nosa (w przebiegu donosowej próby prowokacyjnej, w badaniu z pozycją położeniową w obturacyjnym bezdechu sennym, czy anemizacji błony śluzowej jamy nosa) definiowane są w trzech istotnych obszarach: największego przewężenia jamy nosa (MCA – Minimal cross sectional area: MCA1, MCA2); spadków/wzrostów objętości jamy nosa (V1, V2) i  przekrojów poprzecznych jamy nosowej CSA (Cross sectional area), które odpowiadają kolejno punktowi I (Isthmus nasi) i  C (Concha nasalis) na ramieniu krzywej rynometrycznej (CSA-1, CSA2). O ile eksperci The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Position paper on the standardization of nasal allergen challenges wskazują na szczególną przydatność tych trzech, o tyle amerykańscy naukowcy zwracają uwagę na kolejną istotną technikę oceny drożności w przebiegu donosowej próby prowokacyjnej z alergenem. Jest nią analizator poziomu tlenku azotu w powietrzu wydychanym ze strony górnych dróg oddechowych. Tlenek azotu powstaje przy udziale enzymów z grupy syntaz tlenku azotu i pełni w górnych drogach oddechowych rolę fizjologiczną przez zachowanie m.in. sterylności zatok przynosowych. W przebiegu stanów zapalnych, w tym alergicznego nieżytu nosa osiąga wysokie wartości mierzone w tysiącach (ppB) względem stanu fizjologicznego. W próbie prowokacyjnej, tlenek azotu wykazuje tendencję spadkową w fazie wczesnej reakcji alergicznej. Z kolei w późnej obserwuje się znamiennie wyższy poziom względem wartości wyjściowej. Tą zmienność należy tłumaczyć blokadą ujścia zatok przynosowych w konsekwencji donosowej próby prowokacyjnej z alergenem w fazie wczesnej reakcji alergicznej i uwolnieniem tego markera reakcji zapalnej w fazie późnej reakcji alergicznej, w której obrzęk ustępuje. 

Dla wszystkich wcześniej opisanych technik zostały opracowane kryteria tzw. wybitnie i umiarkowanie dodatniej próby prowokacyjnej z alergenem. W grupie technik czynnościowych spadek przepływu o 40% i więcej jest wyrazem wybitnie dodatniej próby prowokacyjnej. Z kolei za umiarkowanie dodatnią uważa się próbę, w której przepływ spada do poziomu 20 % względem stanu przed miejscową aplikacją alergenu. W rynometrii akustycznej z kolei spadek przekrojów porzecznych na poziomie CSA-2 o 40 % świadczy o wybitnie a o 20% umiarkowanie dodatniej próbie prowokacyjnej. W badaniach własnych przy próbie oceny stopnia odpowiedzi błony śluzowej jamy nosa na aplikowany alergen mierzony poziomem tlenku azotu w powietrzu wydychanym, oszacowaliśmy wartość spadku na poziomie 37% tego markera reakcji zapalnej, jako wyraz dodatniej próby prowokacyjnej.  

W próbie poszukiwania innych alternatywnych technik oceniających drożność nosa a mających zastosowanie w donosowej próbie prowokacyjnej z alergenem posłużyliśmy się rynometrią optyczną. To innowacyjne urządzenie tzw. spektrometr emisyjny, wyposażone jest w detektor i nadajnik umieszczony po przeciwległych stronach nosa. Emituje ono wiązkę promieni podczerwonych o średniej długości fali 600–800 µm z częstotliwością 0,2 s. Dzięki czemu precyzyjnie określa początek (T1), maksymalne natężenie (OD – gęstość optyczna) i koniec reakcji alergicznej (T2).  

 

Zasada działania urządzenia podobna jest do pulsoksymetrii. W naszych obserwacjach początek reakcji mierzony rynometrią optyczną w donosowej próbie prowokacyjnej przypadał na 2 minutę badania (po miejscowej aplikacji) a największe jego nasilenie (obrzęk błony śluzowej jamy nosa) rejestrowano w 10 minucie i wyniósł 0,4552 OD. 

Donosowa próba prowokacyjna i diagnozowanie alergii pokarmowej

Wychodząc naprzeciw rekomendacjom The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Position paper on the standardization of nasal allergen challenges w obszarze poszerzenia wskazań do wykonywania próby prowokacyjnej coraz więcej uwagi poświęca się możliwościom poznawczym tego badania w diagnozowaniu alergii pokarmowej. Pierwsze badanie zostało przeprowadzone przez amerykańskich badaczy i polegało na obserwacji odpowiedzi błony śluzowej jamy nosa na przeprowadzoną próbę pokarmową (z placebo). Do tego celu posłużono się termografią wizyjną, która wykazała znamiennie istotny wzrost temperatury w okolicach jamy nosa w fazie wczesnej reakcji alergicznej. Dwa lata później ci sami badacze przeprowadzili test prowokacyjny donosowy z alergenami orzeszków ziemnych (wyciąg alergenowy 10 μg zawieszony w 100 μl soli fizjologicznej), który okazał się krokiem milowym w omawianym obszarze diagnozowania. Obserwowano pełny obraz natychmiastowej odpowiedzi w obrębie błony śluzowej jamy nosa już w 18,2 minucie badania: świąd nosa, wyciek wodnistej wydzieliny, blokadę jamy nosa. Dolegliwości utrzymywały się w ciągu najbliższych 60 minut. Należy zaznaczyć, że nie obserwowano żadnych powikłań, w tym reakcji anafilaktycznej na podany donosowo alergen. Krytyczne znaczenie na potrzeby standaryzacji donosowej próby prowokacyjnej z alergenami pokarmowymi ma opracowanie postaci i dawki alergenu. Temu zadaniu sprostali hiszpańscy badacze, opracowując liofilizowany ekstrakt z gotowanej mieszanki krewetek, techniką Bradford`a w warunkach laboratoryjnych. W precyzyjnie zaplanowanym badaniu podawano donosowo liofilizat rozpuszczony w soli fizjologicznej w kolejno wzrastających dawkach 1:100, następnie 1:10 i na końcowym etapie badania 1:1. Na 21 badanych dodatni wynik donosowej próby prowokacyjnej (swoistość 90%, czułość 89%) uzyskało 18 pacjentów uczulonych na krewetki. Jedynymi obserwowanymi objawami w grupie tzw. pozanosowych były świąd gardła i podniebienia. Ten niewątpliwy sukces naukowy zapoczątkował, również w naszym ośrodku badawczym, pracę nad standaryzacją metody i jej zastosowanie diagnozowaniu alergii pokarmowej.

Donosowa próba prowokacyjna z alergenem może być również wykonywana w warunkach stacjonarnych np. przy zastosowaniu Vienna Chamber lub laboratoryjnych przy pomocy testu aktywacji bazofilów – BAT, tzw. próba prowokacyjna w próbówce. Równolegle w ocenie stopnia obrzęku błony śluzowej jamy nosa mierzonego omawianymi technikami obiektywnymi dokonuje się oceny subiektywnych dolegliwości badanego np.: przy pomocy skali wizualno-analogowej, VAS lub Total Nasal Score. Suma: oceny subiektywnej (VAS>55mm lub Total Nasal Score>5 pkt.) i obiektywnej definiuje stopień odpowiedzi organizmu na aplikowany alergen.

Serdecznie zapraszam do lektury i zgłębiania zagadnień z obszaru diagnostyki różnicowej,

mającej zastosowanie w ryno- i alergologii. 

Piśmiennictwo u autorki.

Redakcja: Biuro Komunikacji i Promocji

Fot. Biuro Komunikacji i Promocji